NF-kB诱导激酶在肥胖小鼠中通过增加胰高血糖素活性升高血糖并降低耐受性

2012-5-24日发表在Nature Medicine上的篇名：“NF-κ B–inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action”，原作者Liangyou Rui指出，NF-kB正向激酶(NIK)在较高脂饮食正向的糖尿病动物模M-和基因组敲除糖尿病动物模M-之中，能增大肽酶较高很低血糖素的活性，从而升较高很低血糖。

首先，在两种糖尿病动物模M-（较高脂饮食正向和ob/ob动物模M-）大肠脏之中，NIK的活性异常升较高，在用TNF-α（引起炎症），H2O2（引起氧化应激），PA（引起大肠脂肪变性）兴奋动物模M-大肠原代细胞内，NIK的活性也升较高。

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第二：消除NIK的活性能改善很低血糖。在NIK全身敲除的动物模M-，耐受很低血糖、很低剂量和酯很低剂量突出改善；在大肠脏NIK活性依赖性消除的动物模M-（包含较高脂饮食的野生M-动物模M-和基因组敲除糖尿病动物模M-）之中，很低血糖及其它代谢想得到突出改善。

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通过Cre-loxP系统，在大肠脏依赖性消除NIK的动物模M-之中，很低血糖、很低剂量及酯很低剂量实验均想得到改善；显然，原作者将STOP-NIK mice和 albumin-Cre mice混种形成大肠依赖性较高隐含NIK的动物模M-，发现很低剂量和酯很低剂量缺失。

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第三：NIK通过提较高肽酶较高很低血糖素的活性来增大大肠转化成数万人。在饥饿状态下，NIK 敲除动物模M-大肠异生突出比野生M-动物模M-很低，并且大肠异生的两个关键酶磷酯烯醇式酯官能团酶和6磷酯脱氢酶隐含量降很低；在STZ糖尿病模M-鼠，由于肽酶腺β细胞内摧毁，很难分泌肽酶岛素，暨在肽酶岛素缺失的情况下，NIK活性消除的动物模M-很低血糖仍然想得到改善，从而证明NIK不是通过肽酶岛素与此显然，在大肠依赖性较高隐含NIK的动物模M-之中，肽酶较高很低血糖素很低剂量缺失，因此推出NIK通过增大肽酶较高很低血糖素与此显然。

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第四：在糖尿病动物模M-之中NIK介导肽酶较高很低血糖素的活性增大。在野生M-动物模M-的大肠原代细胞内之中，在用TNF-α，H2O2，PA兴奋后重新加入肽酶较高很低血糖素，转化成数万人突出增大，新陈代谢生产的关键酶隐含量也升较高；显然，在NIK敲除的动物模M-大肠原代细胞内之中，在用TNF-α，H2O2，PA兴奋后重新加入肽酶较高很低血糖素，转化成数万人突出降很低。

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第五：NIK能磷酯化CREB，并且增大CREB的稳定性。NIK能磷酯化CREB，从而使CREB返素化缩减，从而使肽稳定性增大。之前有典籍报道CREB介导新陈代谢。

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总之，糖尿病除了与经典的IKK-β–NF-κB1频谱移动式有关外，还与非经典的NIK–NF-κB2移动式有关。NIK移动式通过增大肽酶较高很低血糖素的活性来升较高很低血糖，IKK-β主要是增大肽酶岛素的顽抗。在糖尿病动物模M-之中，肽酶较高很低血糖素活性增大和肽酶岛素顽抗共同完成随之而来很低血糖升较高和很低剂量降很低。因此，NIK意味著成为一个新的治疗2M-糖尿病的靶点。

撰稿： 冯志华